| Sumario: | La enfermedad de Chagas, causada por el parasito protozoario intracelular Trypanosoma cruzi, afecta alrededor de 8 a 10 millones de personas desde el Sur de California hasta Sudam�erica y Europa occidental. A pesar de ser la causa m�as frecuente de cardiomiopat�ia infecciosa del mundo, pocas personas infectadas reciben tratamiento. La mayor limitaci�on para desarrollar nuevas drogas y evaluar su eficacia reside en la falta de ensayos que permitan determinar de manera confiable la carga parasitaria y la eliminaci�on definitiva del par�asito. Diversos estudios de nuestro laboratorio, incluyendo el presente trabajo, han demostrado que los linfocitos T perif�ericos espec�ificos de T. cruzi en pacientes con enfermedad de Chagas cr�onica muestran caracter�isticas funcionales y fenot�ipicas de c�elulas efectoras o de memoria efectora con baja capacidad de proliferaci�on homeost�atica y requieren, por lo tanto, del est�imulo antig�enico para permanecer en circulaci�on. De esta forma, es de esperar que los cambios en la carga parasitaria inducidos por el tratamiento etiol�ogico se vean reflejados en alteraciones en la respuesta celular T. En el presente trabajo, se determin�o en forma peri�odica la frecuencia de linfocitos T perif�ericos espec�ificos de T. cruzi, los t�itulos de anticuerpos espec�ificos de T. cruzi y el estado cl�inico en 43 voluntarios adultos con infecci�on cr�onica por T. cruzi bajo tratamiento con benznidazol durante un per�iodo de seguimiento de tres a�nos. Estas mediciones fueron comparadas con valores previos al tratamiento y con valores obtenidos a partir de un grupo control no tratado. La frecuencia de linfocitos T perif�ericos espec�ificos de T. cruzi productores de IFN-? disminuy�o significativamente luego del transcurso de un a�no de inicio del tratamiento con benznidazol en la mayor�ia de los pacientes estudiados, alcanzando posteriormente valores por debajo del l�imite de detecci�on en gran parte de los pacientes tratados. Llamativamente, esta disminuci�on fue en muchos casos precedida por un incremento significativo en la frecuencia de linfocitos T espec�ificos de T. cruzi productores de IFN-? con fenotipo efector o de memoria efectora entre dos y seis meses luego del tratamiento. Por el contrario, la frecuencia de linfocitos T perif�ericos espec�ificos de T cruzi permaneci�o relativamente estable en ausencia de tratamiento. A pesar de las alteraciones significativas en la respuesta celular T, solo 6 de 43 pacientes tratados con benznidazol mostraron seroconversiones a valores negativos de los t�itulos de anticuerpos espec�ificos de T. cruzi y solo 3 pacientes mostraron progresi�on hacia estadios cl�inicos mas avanzados de la enfermedad. Sin embargo, estos �ultimos son resultados esperables, teniendo en cuenta que el per�iodo de seguimiento fue relativamente corto. Un seguimiento similar fue llevado a cabo en un grupo de 15 voluntarios adultos con infecci�on cr�onica por T. cruzi sometidos a un esquema novedoso de tratamiento combinado secuencial con alopurinol seguido de benznidazol. La frecuencia de linfocitos T perif�ericos espec�ificos de T. cruzi productores de IFN-? se vio tambi�en significativamente afectada por el tratamiento combinado; observ�andose una disminuci�on inmediatamente despu�es de la administraci�on de alopurinol, as�i como luego de la finalizaci�on del tratamiento combinado con la administraci�on de benznidazol. M�as a�un, el tratamiento con alopurinol promovi�o un aumento significativo en el porcentaje de linfocitos T v�irgenes totales en periferia, acompa�nado de una disminuci�on significativa en los niveles de activaci�on de la poblaci�on total de linfocitos T determinada por la expresi�on del marcador de activaci�on HLA-DR. Este fen�omeno se mantuvo luego del tratamiento con benznidazol. Si bien ninguno de los pacientes estudiados mostr�o seroconversi�on completa a valores negativos durante el per�iodo de seguimiento, un an�alisis m�as exhaustivo de los datos mostr�o que los t�itulos de anticuerpos espec�ificos de T. cruzi disminuyeron significativamente luego de finalizado el tratamiento combinado. Estudios in vitro con una variedad de ant�igenos y el mit�ogeno PMA mostraron que el alopurinol ejerce un efecto directo en la activaci�on de linfocitos T humanos. De esta forma, el aumento en el porcentaje de linfocitos T v�irgenes totales en periferia y la disminuci�on de la expresi�on del marcador de activaci�on HLA-DR luego del tratamiento con alopurinol podr�ia explicarse por un efecto inmunomodulador directo del alopurinol sobre el sistema inmune del hu�esped, una disminuci�on en la carga parasitaria, o por una combinaci�on de ambos efectos. El efecto antiinflamatorio del alopurinol podr�ia ser beneficioso para prevenir el desarrollo de alteraciones cardiacas, previamente asociadas con el proceso de inflamaci�on cr�onica en la enfermedad de Chagas. En conclusi�on, tanto el tratamiento cl�asico con benznidazol as�i como el esquema novedoso de tratamiento combinado secuencial con alopurinol seguido de benznidazol generaron un marcado impacto sobre el sistema inmune espec�ifico de T. cruzi en pacientes con enfermedad de Chagas cr�onica. Estos resultados son altamente indicativos de eficacia terap�eutica y cura parasitol�ogica en un conjunto sustancial de pacientes.
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