Estudio de mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo y progresión de la leucemia linfoblástica aguda en pediatría
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad hematológica maligna originada en la médula ósea, generada por el crecimiento anormal de precursores linfoides que pierden su capacidad de diferenciarse. A nivel molecular, se caracteriza por presentar una alta frecuencia de alteraciones cromos...
| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | |
| Formato: | Tesis doctoral publishedVersion |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
2023
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| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7295_Abbate https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n7295_Abbate_oai |
| Aporte de: |
| Sumario: | La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad hematológica maligna originada en la médula ósea, generada por el crecimiento anormal de precursores linfoides que pierden su capacidad de diferenciarse. A nivel molecular, se caracteriza por presentar una alta frecuencia de alteraciones cromosómicas específicas, muchas de las cuales están bien caracterizadas y contribuyen a estratificar a los pacientes y determinar su pronóstico (remisión completa, recaídas, sobrevida). Sin embargo, un gran número de pacientes presenta cariotipo normal o re-arreglos y mutaciones poco frecuentes, y la biología de estos tumores todavía es desconocida. Desde el punto de vista epidemiológico, las leucemias agudas son el tipo de cáncer pediátrico más incidente, representando la LLA el 75-80% de todos los casos de leucemia aguda. Los reportes del Registro Oncopediátrico Hospitalario Argentino (ROHA), al igual que las publicaciones internacionales, han demostrado que, con los años, la optimización de los protocolos de tratamiento y la identificación de distintos perfiles bioquímicos y moleculares han contribuido a mejorar significativamente la sobrevida de los niños con LLA. A pesar de esto, todavía 1 de cada 4 niños con LLA fallece durante los primeros 36 meses de enfermedad, y una proporción los de pacientes recaen dentro de todos los grupos de riesgo. En nuestro país, el protocolo clínico ALL IC-GATLA 2010 (Acute Lymphoblastic Leukemia InterContinental- Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia Aguda 2010), que reclutó pacientes entre 2010 y 2020, estimó un 5% de recaídas para el grupo riesgo estándar, 22% para el grupo riesgo intermedio y 40% para el riesgo alto. Debido a lo expuesto, es de extrema importancia identificar nuevas alteraciones moleculares que lleven al desarrollo y progresión de las células leucémicas. El conocimiento de los genes y las vías de señalización alteradas podrían ayudar a mejorar el diagnóstico de la enfermedad, disminuyendo las recaídas y la toxicidad debida al tratamiento; y permitirían identificar posibles nuevos blancos terapéuticos. La hipótesis de esta tesis fue que existen perfiles genéticos y de expresión génica característicos de ciertos subgrupos de pacientes con LLA: cuya identificación ayudaría a mejorar la clasificación de los mismos, contribuyendo a optimizar el pronóstico de la enfermedad. El objetivo general fue identificar variantes génicas y perfiles de expresión que intervengan en la progresión de las LLA pediátricas, la respuesta a la terapia y la aparición de toxicidad aguda severa.Se estudió una variante de nucleótido único (SNV) presente el promotor del gen codificante de la proteína BAALC (brain and acute leukemia, cytoplasmic) y polimorfismos en el número de copias (CNVs) en genes relacionadas con el metabolismo de xenobióticos (CYPIBI, CYP3A5, CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6; GSTPI, GSTT! y GSTM1). Se observó una asociación entre la ocurrencia de eventos adversos (recaída o fallecimiento) y un índice de riesgo que incluye información sobre el número de copias del gen CYP2D6 y el grupo de riesgo al que pertenecen los pacientes. Además, el genotipo combinado de los genes GSTM1 y GSTTI mostró una asociación significativa con la enfermedad residual mínima, uno de los parámetros utilizados para evaluar la respuesta terapéutica y la evolución de la enfermedad. El estudio del transcriptoma mediante secuenciación masiva (RNA-seq) proveniente de 33 muestras de médula ósea al momento del diagnóstico evidenció una expresión diferencial entre diferentes características clínicas de los pacientes Es interesante destacar que una gran proporción de los genes diferencialmente expresados correspondieron a ARNS no codificantes largos (IncRNAs), y que existen cambios significativos en el uso de isoformas de ARNm entre distintos fenotipos clínicos. Los resultados evidencian la necesidad de ahondar en el estudio del perfil transcriptómico y de las variantes presentes en genes relevantes para la enfermedad, con su posible inclusión en el algoritmo diagnóstico. Esperamos que los resultados de esta tesis ayuden a optimizar la clasificación ya existente de los pacientes en los distintos grupos de riesgo de progresión, mejorando el pronóstico y colaborando con la potencial identificación de nuevos blancos terapéuticos para la LLA pediátrica. |
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