| Sumario: | Delta-like 1 (Dll1) es el gen que codifica para DELTA1, el ligando canónico del receptor Notch componente principal de la vía de transducción de señales de célula a célula, que participa ampliamente en la neurogénesis embrionaria y que determina en gran medida las características del sistema nervioso en la adultez. Entender la regulación transcripcional de Dll1 durante el desarrollo y sus variaciones a largo de la evolución es fundamental para entender las bases genéticas de la diversidad existente entre los cerebros de las distintas especies, particularmente en nuestro linaje evolutivo. El objetivo de esta tesis consiste en ampliar el conocimiento sobre la regulación transcripcional de Dll1 y analizar los cambios evolutivos sobre la misma que ocurrieron en el linaje de los primates antropoides que podrían haber modificado el proceso de neurogénesis para dar un cerebro con gran tamaño, alto número de neuronas corticales y distintivas capacidades cognitivas y de aprendizaje, que caracterizan a nuestro linaje evolutivo. Para ello, se estudiaron los elementos genéticos no codificantes que presentan alto grado de conservación entre vertebrados y que se encuentran comprendidos entre 4.3 kilobases (Kb) y 7.4 Kb desde el sitio de inicio de la transcripción Dll1 en el genoma de ratón. Para evaluar la capacidad de estos elementos de funcionar como activadores transcripcionales (enhancers), se generaron ratones transgénicos portadores de proteínas reporteras bajo el control de los elementos a estudiar. El patrón de expresión de las proteínas fue caracterizado tanto espacial como temporalmente. De manera complementaria, para evaluar el rol de estos enhancers durante el desarrollo in vivo, se realizaron ensayos de pérdida de función al generar y caracterizar ratones mutantes (knock-out) portadores de deleciones en dichos elementos. Además se identificó uno de los elementos no codificantes conservados, al que denominamos DAANC (por Dll1 Anthropoid Accelerated Non Coding), que presenta signos de evolución acelerada en el linaje de los antropoides y es capaz de dirigir la expresión de proteínas reporteras al sistema nervioso central y en particular a la corteza en estadíos del desarrollo coincidentes con la neurogénesis. Para estudiar el potencial efecto de estos cambios evolutivos sobre la transcripción de Dll1 y sobre el proceso de neurogénesis, se generaron ratones transgénicos reporteros portadores de las versiones ancestral y antropoide de DAANC y también se evaluaron in vivo mediante la generación de un ratón mutante (knock-in) portador de las mutaciones antropoideespecíficas.
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