Impacto de la hiperestimulación ovárica controlada sobre el desarrollo embrionario y la implantación en un modelo murino:: posible papel modulador de ghrelina

Para aumentar las chances de fertilización, los tratamientos de fertilización asistida incluyen hiperestimulación ovárica controlada (HOC); pero ésta ha sido vinculada a reducción del éxito reproductivo. Además, recientemente comprobamos que la HOC aumenta la ghrelinemia, pero desconocemos si esto...

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Detalles Bibliográficos
Autores principales: Ramírez, N, Torres, P, Luque, E, Beltramone, F, Cantarelli , V, Carlini, V, Motrich, R, Martini, AC
Formato: Artículo revista
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad Nacional Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Secretaria de Ciencia y Tecnología 2025
Materias:
ghrelin
mplantation
assisted reproductive techniques
ghrelina
implantación
técnicas de reproducción asistida
Acceso en línea:https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/50481
Aporte de:
Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba de Universidad Nacional de Córdoba
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description Para aumentar las chances de fertilización, los tratamientos de fertilización asistida incluyen hiperestimulación ovárica controlada (HOC); pero ésta ha sido vinculada a reducción del éxito reproductivo. Además, recientemente comprobamos que la HOC aumenta la ghrelinemia, pero desconocemos si esto contribuye a las alteraciones mencionadas, y si existe un potencial rol terapéutico de un inhibidor de ghrelina. Nos propusimos evaluar el efecto de la HOC sobre el desarrollo embrionario preimplantatorio y la implantación en un modelo de ratón, y su asociación con la hiperghrelinemia secundaria a la HOC. Ratones hembras adultas (CICUAL: 630485/24) fueron inducidas a superovular (grupo HOC), con 10UI de gonadotrofina menopáusica humana y 10UI de gonadotropina coriónica humana y apareadas con machos sin tratamiento, o pseudopreñadas. Se evaluó: a) en día 3,5 de gestación, cantidad y grado de desarrollo de los embriones; b) en día 4,5 de pseudopreñez, análisis histológico de la decidua y marcadores inflamatorios y embriotrópicos por citometría de flujo y qPCR y, c) en día 7,5 de gestación, análisis histopatológico de los embriones implantados/resorbidos. Como controles, se utilizaron hembras en ciclo natural (CN) y hembras HOC con la coadministración de un antagonista de ghrelina [(D-Lys3)GHRP-6; 6 nmol/animal/día] durante el protocolo de hiperestimulación, para “descartar” los efectos de la hiperghrelinemia. Los resultados fueron analizados mediante ANOVA/Kruskal Wallis. Se detectó en HOC: a) retraso en el desarrollo embrionario, reflejado en un aumento en la proporción de mórulas (HOC=70.52% vs. CN=27.88%; p=<0.001) y una disminución en la de blastocitos (HOC=22.50% vs. CN=69.23%; p=0.001; n=13-20/grupo); b) aumento del porcentaje de linfocitos B (HOC=25.69% vs. CN=8.94%; p=0,016) y disminución de las células TCD8+(HOC=120.87= vs.CN=304.47; p=0.01; n=5/grupo) deciduales, así como disminución en la expresión de IL-6 (HOC=0.28 vs. CN=0.85; p=0.01; n=4-5/grupo) y c) aumento de las fallas implantatorias (HOC=21.25% vs. CN=6.57%; p=0.03; n=7-8/grupo). El antagonista revirtió los efectos deletéreos sobre el desarrollo embrionario e IL-6, pero no sobre la implantación. En conclusión, la hiperghrelinemia secundaria a la HOC retrasó el desarrollo embrionario preimplantatorio y la HOC en sí misma alteró la implantación. De confirmarse estos resultados en la clínica, el antagonista podría evaluarse como una herramienta terapéutica.
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Nos propusimos evaluar el efecto de la HOC sobre el desarrollo embrionario preimplantatorio y la implantación en un modelo de ratón, y su asociación con la hiperghrelinemia secundaria a la HOC. Ratones hembras adultas (CICUAL: 630485/24) fueron inducidas a superovular (grupo HOC), con 10UI de gonadotrofina menopáusica humana y 10UI de gonadotropina coriónica humana y apareadas con machos sin tratamiento, o pseudopreñadas. Se evaluó: a) en día 3,5 de gestación, cantidad y grado de desarrollo de los embriones; b) en día 4,5 de pseudopreñez, análisis histológico de la decidua y marcadores inflamatorios y embriotrópicos por citometría de flujo y qPCR y, c) en día 7,5 de gestación, análisis histopatológico de los embriones implantados/resorbidos. Como controles, se utilizaron hembras en ciclo natural (CN) y hembras HOC con la coadministración de un antagonista de ghrelina [(D-Lys3)GHRP-6; 6 nmol/animal/día] durante el protocolo de hiperestimulación, para “descartar” los efectos de la hiperghrelinemia. Los resultados fueron analizados mediante ANOVA/Kruskal Wallis. Se detectó en HOC: a) retraso en el desarrollo embrionario, reflejado en un aumento en la proporción de mórulas (HOC=70.52% vs. CN=27.88%; p=<0.001) y una disminución en la de blastocitos (HOC=22.50% vs. CN=69.23%; p=0.001; n=13-20/grupo); b) aumento del porcentaje de linfocitos B (HOC=25.69% vs. CN=8.94%; p=0,016) y disminución de las células TCD8+(HOC=120.87= vs.CN=304.47; p=0.01; n=5/grupo) deciduales, así como disminución en la expresión de IL-6 (HOC=0.28 vs. CN=0.85; p=0.01; n=4-5/grupo) y c) aumento de las fallas implantatorias (HOC=21.25% vs. CN=6.57%; p=0.03; n=7-8/grupo). El antagonista revirtió los efectos deletéreos sobre el desarrollo embrionario e IL-6, pero no sobre la implantación. En conclusión, la hiperghrelinemia secundaria a la HOC retrasó el desarrollo embrionario preimplantatorio y la HOC en sí misma alteró la implantación. De confirmarse estos resultados en la clínica, el antagonista podría evaluarse como una herramienta terapéutica. In order to accomplish fertilization success, assisted reproductive treatments employ controlled ovarian hyperstimulation (COH). However, COH has been linked to reduced reproductive outcomes. Recently, we demonstrated that COH increases ghrelinemia, but it remains unclear whether this contributes to the observed impairments or whether a ghrelin inhibitor could have therapeutic potential. Therefore, the aim was to evaluate the effects of COH on preimplantation embryo development and implantation in a mouse model, as well as its association with COH-induced hyperghrelinemia. Adult female mice were superovulated (COH group) using 10 IU of human menopausal gonadotropin and 10 IU of human chorionic gonadotropin, then mated with untreated males or rendered pseudopregnant. Assessments included: a) on gestational day 3.5, embryo count and developmental stage; b) on pseudopregnancy day 4.5, histological analysis of decidua and inflammatory and embryotropic markers via flow cytometry and qPCR; and c) on gestational day 7.5, histopathological evaluation of implanted or resorbed embryos. Controls included naturally cycling females (NC) and COH females co-administered a ghrelin antagonist [(D-Lys3)GHRP-6; 6 nmol/animal/day] during hyperstimulation protocol, in order to identify hyperghrelinemia effects. Data were analyzed by ANOVA/Kruskal-Wallis. Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC): 630485/24. COH resulted in: a) delayed embryonic development, evidenced by increased morulae (COH=70.52% vs. NC=27.88%; p<0.001) and reduced blastocysts count (COH=22.50% vs. NC=69.23%; *p*=0.001; n=13–20/group); b) elevated decidual B lymphocytes (COH=25.69% vs. NC=8.94%; p=0.016), decreased TCD8+ cells (COH=120.87 vs. NC=304.47; p=0.01; n=5/group), and reduced IL-6 expression (COH=0.28 vs. NC=0.85; p=0.01; n=4–5/group); and c) higher implantation failure (COH=21.25% vs. NC=6.57%; p=0.03; n=7–8/group). The antagonist reversed COH-induced embryo developmental delays and IL-6 suppression but not implantation defects. In conclusion, COH-induced hyperghrelinemia impaired preimplantation embryo development, while COH itself disrupted implantation. If clinically validated, ghrelin antagonism may be used as a therapeutic strategy. Universidad Nacional Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Secretaria de Ciencia y Tecnología 2025-11-12 info:eu-repo/semantics/article info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/50481 Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba.; Vol. 82 (2025): Suplemento JIC XXVI Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba; Vol. 82 (2025): Suplemento JIC XXVI Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Córdoba; v. 82 (2025): Suplemento JIC XXVI 1853-0605 0014-6722 spa https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/50481/50597 Derechos de autor 2025 Universidad Nacional de Córdoba https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0

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