Diseño, síntesis y evaluación de la actividad biológica de compuestos esteroidales y no esteroidales que modulan la biosíntesis y percepción de andrógenos
En este trabajo de Tesis se describe la síntesis y caracterización de familias de compuestos esteroidales y no esteroidales y la evaluación de su acción biológica como moduladores de la actividad androgénica, tanto frente a la enzima óxido-reductasa 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17), como frente a...
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| Autor principal: | |
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| Otros Autores: | |
| Formato: | Tesis doctoral publishedVersion |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
2019
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6914_Eiras https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n6914_Eiras_oai |
| Aporte de: |
| Sumario: | En este trabajo de Tesis se describe la síntesis y caracterización de familias de compuestos esteroidales y no esteroidales y la evaluación de su acción biológica como moduladores de la actividad androgénica, tanto frente a la enzima óxido-reductasa 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17), como frente al receptor de andrógenos (AR). La inhibición de estas enzimas es un objetivo en la búsqueda de nuevos tratamientos antitumorales. La reacción utilizada como clave sintética fue la reacción multicomponente de Ugi, que involucra cuatro reactivos diferentes: aldehído, ácido carboxílico, isonitrilo y amina, en un único paso de reacción para generar familias de compuestos con variedad estructural. Esta reacción, no catalizada, es una vía sintética suave muy efectiva en la construcción de bibliotecas de compuestos, con alta eficiencia atómica ya que solo se pierde una molécula de agua y el rendimiento químico en general es alto. En la síntesis de las familias de compuestos esteroidales, se utilizaron compuestos comerciales los cuales fueron adecuadamente funcionalizados con grupos apropiados para ser utilizados como uno de los componentes de la reacción de Ugi. Los aductos se transformaron mediante reacciones post-condensación, para de esta manera generar estructuras heterocíclicas unidas al anillo D del esqueleto esteroidal. En este caso se estudió la influencia de la estructura esteroidal en la esteroselectividad de la reacción multicomponente. En la síntesis de familias de compuestos no esteroidales, se desarrolló una estrategia sintética para lograr compuestos que actúen estructuralmente como miméticos de esteroides. Se partió de compuestos aromáticos, se utilizaron reacciones multicomponentes, postcondensación y reacciones de cicloadición para generar diversidad estructural. La actividad biológica se evaluó cuantificando la actividad de CYP17 de rata en presencia y ausencia de inhibidor, mediante el uso de la técnica de HPLC encontrándose valores similares a los inhibidores ya descriptos para esta enzima. Por otro lado, se evalúo el comportamiento de los compuestos sobre la actividad transcripcional del AR, encontrándose actividad inhibitoria dual para algunos compuestos. Por último, se realizó un estudio complementario por métodos computacionales (docking y dinámica molecular) sobre el comportamiento de varios de los compuestos sintetizados frente a la enzima CYP17 y el AR, con el objeto de establecer correlaciones de estructura-actividad. |
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