Mecanismos moleculares involucrados en la modulación de la actividad del receptor de glucocorticoides
A lo largo de esta tesis se investigaron algunos de los mecanismos moleculares que modulan la actividad del receptor de glucocorticoides (GR), un factor de transcripción regulado por ligando. En primer lugar, utilizando cuatro esteroides con diferentes actividades se estudió cómo la estructura del l...
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| Autor principal: | |
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| Formato: | Tesis Doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2010
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4589_Presman |
| Aporte de: |
| Sumario: | A lo largo de esta tesis se investigaron algunos de los mecanismos moleculares que modulan la actividad del receptor de glucocorticoides (GR), un factor de transcripción regulado por ligando. En primer lugar, utilizando cuatro esteroides con diferentes actividades se estudió cómo la estructura del ligando afecta la actividad transcripcional del GR. Además, mediante la técnica de Número y Brillo se demostró por primera vez, en forma directa, que el receptor es capaz de homodimerizar in vivo. Los resultados sugieren que este proceso sería independiente de la unión al ADN y a coactivadores como TIF2. En segundo lugar, se investigaron los mecanismos responsables de la inducción dependiente de glucocorticoides del gen pro‐apoptótico Bax, en células derivadas de timoma de ratón S49. Los resultados indican que el aumento transcripcional de bax no es causado por la estabilización de su ARNm, y que las primeras 6.5 kb del promotor del gen no estarían involucradas en el efecto inductor mediado por el GR. A través del uso de un glucocorticoide disociado, sugerimos que el GR induce la expresión de Bax mediante un mecanismo de transactivación. Más aún, no se descarta la posibilidad que el efecto del GR sea indirecto, es decir, induciendo la expresión de otro gen, necesario para aumentar los niveles totales de Bax. Por último, se investigaron los mecanismos involucrados en el efecto antagónico entre la melatonina (MEL) y los glucocorticoides. Nuestros hallazgos muestran que MEL no inhibe al GR en forma generalizada, sino que sólo lo hace en ciertos tipos celulares, y mediante mecanismos diferentes. Mientras que en timocitos de ratón MEL inhibe la disociación del complejo GR‐Hsp90, en células BHK inhibe la interacción del GR con el coactivador TIF2. Finalmente, presentamos evidencias que sugieren que el inhibidor farmacológico de los receptores de melatonina, el Luzindole, sería también un antagonista del receptor de glucocorticoides. |
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