Estudio del impacto de la modulación de galectina-1 endógena en la inducción de la tolerancia inmunológica en cáncer de próstata y desarrollo de una estrategia original de inmunoterapia.
La identificación de nuevas terapias eficaces para el tratamiento del cáncer de próstata (CaP) requiere una mejor comprensión de las múltiples interacciones moleculares entre las células tumorales y su microambiente asociado. En este contexto, la galectina-1 (Gal-1) es una molécula clave en la deter...
Guardado en:
| Autor principal: | |
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| Formato: | Tesis Doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2020
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| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6908_Corapi |
| Aporte de: |
| Sumario: | La identificación de nuevas terapias eficaces para el tratamiento del cáncer de próstata (CaP) requiere una mejor comprensión de las múltiples interacciones moleculares entre las células tumorales y su microambiente asociado. En este contexto, la galectina-1 (Gal-1) es una molécula clave en la determinación del microambiente asociado al carcinoma prostático; por lo tanto, resulta esencial poder entender los procesos moleculares en los que esta proteína está involucrada. La mayoría de los estudios previos encontrados en la literatura se han centrado en las propiedades de remodelación microambiental de la Gal-1 secretada por el tumor, ejercida a través de sus interacciones con los glico-receptores en la membrana celular y la matriz extracelular. Esta tesis muestra aspectos originales de esta lectina centrándose en el papel de la Gal-1 endógena de los linfocitos en el control la respuesta inmune en un contexto de CaP. Usando un modelo murino preclínico de CaP in vitro, nuestros resultados logran demostrar que la Gal-1 endógena de los linfocitos modula su tasa de proliferación y función citotóxica, mismo en condiciones de alta concentración extracelular de Gal-1, la cual es principalmente secretada por las células tumorales. En tales condiciones, la ausencia de Gal-1 en los linfocitos T potencia la respuesta inmune antitumoral. Un estudio más detallado demostró que la Gal-1 endógena en los linfocitos T CD4+, pero principalmente en las células T CD8+, actúa como un regulador negativo de la inmunidad antitumoral. El desafío tumoral in vivo luego de una transferencia adoptiva de linfocitos salvajes o carentes de Gal-1 a ratones Nude, mostró que cuando esta lectina está ausente en los linfocitos transferidos se produce un retraso en la cinética de aparición y una menor tasa de duplicación de los tumores. En resumen, se demostró que los tumores de próstata requieren de Gal-1 en los linfocitos para evadir las respuestas inmunes, por lo que a partir de este conocimiento básico, nos propusimos desarrollar un método para regular negativamente la expresión intrínseca de esta galectina específicamente en los linfocitos T. Bajo las premisas que debe ser de utilización simple, con reproducibilidad biológica, aplicable tanto a situaciones in vitro como in vivo, específico para el blanco celular de interés (en nuestro caso los linfocitos T CD8+) y aplicable a sistemas murinos como humanos para mejorar su carácter traslacional, desarrollamos una herramienta molecular. Consiste en un ARN quimérico que acopla un shRNA específico contra Gal-1 (que es capaz de regular negativamente la expresión de esta lectina en un 90%, tanto en células murinas como humanas), a un aptámero 4-1BB capaz de interactuar de manera específica con linfocitos T CD8+ activados. El análisis de las propiedades funcionales en los linfocitos T CD8+ tanto in vivo como in vitro arrojó resultados análogos a los obtenidos en el modelo de ratones deficientes, sentando las bases para una potencial inmunoterapia original en CaP. |
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