Impacto de la disfunción lisosomal sobre la interacción lisosoma-mitocondria en la enfermedad poco frecuente CLN7

La enfermedad CLN7 es una variante de las Lipofuscinosis Ceroideas Neuronales, un grupo de patologías neurodegenerativas, hereditarias, de inicio pediátrico vinculadas al almacenamiento lisosomal. Esta variante es causada por mutaciones en el gen CLN7/MFSD8, que codifica una proteína de mem...

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Autores principales: Venier, AC, Grondona, E, Aparicio , ML, Bravo, MR, Fernández, S, Pesaola, F, De Paul, AL
Formato: Artículo revista
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad Nacional Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Secretaria de Ciencia y Tecnología 2025
Materias:
Neuronal Ceroid Lipofuscinoses
mitochondrial dynamics
Mitochondrial Contact Sites
Lysosomal Storage Diseases
lipofuscinosis ceroideas neuronales
Dinámicas mitocondriales
sitio de contacto mitocondrial
enfermedades por almacenamiento lisosomal
.
Acceso en línea:https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/50427
Aporte de:
Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba de Universidad Nacional de Córdoba
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description La enfermedad CLN7 es una variante de las Lipofuscinosis Ceroideas Neuronales, un grupo de patologías neurodegenerativas, hereditarias, de inicio pediátrico vinculadas al almacenamiento lisosomal. Esta variante es causada por mutaciones en el gen CLN7/MFSD8, que codifica una proteína de membrana lisosomal implicada en el transporte de cloro. Aunque tradicionalmente asociada a disfunción lisosomal, evidencia reciente sugiere un compromiso mitocondrial. Lisosomas y mitocondrias pueden interactuar mediante procesos no degradativos, a través de sitios de contacto interorganelar, facilitando el intercambio de iones y señales; no obstante, los mecanismos que regulan esta interacción aún no se encuentran completamente esclarecidos. El objetivo de este trabajo fue analizar la interacción lisosoma-mitocondria en un modelo celular deficiente en CLN7/MFSD8, generado por silenciamiento génico en células HeLa (shCLN7). Mediante microscopía electrónica de transmisión (MET), microscopía de fluorescencia (MF) y western blot (WB) se analizó el número y morfología lisosomal y mitocondrial, cantidad y longitud de los sitios de contacto interorganelar, expresión de proteínas asociadas a dinámica mitocondrial (OPA-1 y MFN-2), cantidad y posicionamiento lisosomal a través de marcación de la proteína LAMP-1 y el estado de la red mitocondrial mediante la expresión de la proteína VDAC. En células shCLN7 se observó un aumento en número de lisosomas y mitocondrias, aunque con un tamaño reducido en comparación con las células wild type (wt) a través de MET. Igualmente, a nivel ultraestructural, se detectó un incremento en la cantidad de sitios de contacto lisosoma-mitocondria, aunque de menor longitud. En relación con la dinámica mitocondrial, mediante MF, se evidenció una disminución en la expresión de las proteínas OPA-1 y MFN-2, sugiriendo la fragmentación de red mitocondrial. Este hallazgo se acompañó de una reducción en los niveles de VDAC detectada por WB. Por último, mediante MF, se observó una distribución lisosomal predominantemente perinuclear en células shCLN7. Estos resultados revelan que la deficiencia de CLN7/MFSD8 altera de manera coordinada la organización mitocondrial y la función lisosomal, afectando la integridad de los sitios de contacto entre ambas organelas. Se subraya la relevancia de las interacciones lisosoma-mitocondria en la homeostasis celular abriendo así nuevas perspectivas para comprender mecanismos comunes en otras enfermedades lisosomales.
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Aunque tradicionalmente asociada a disfunción lisosomal, evidencia reciente sugiere un compromiso mitocondrial. Lisosomas y mitocondrias pueden interactuar mediante procesos no degradativos, a través de sitios de contacto interorganelar, facilitando el intercambio de iones y señales; no obstante, los mecanismos que regulan esta interacción aún no se encuentran completamente esclarecidos. El objetivo de este trabajo fue analizar la interacción lisosoma-mitocondria en un modelo celular deficiente en CLN7/MFSD8, generado por silenciamiento génico en células HeLa (shCLN7). Mediante microscopía electrónica de transmisión (MET), microscopía de fluorescencia (MF) y western blot (WB) se analizó el número y morfología lisosomal y mitocondrial, cantidad y longitud de los sitios de contacto interorganelar, expresión de proteínas asociadas a dinámica mitocondrial (OPA-1 y MFN-2), cantidad y posicionamiento lisosomal a través de marcación de la proteína LAMP-1 y el estado de la red mitocondrial mediante la expresión de la proteína VDAC. En células shCLN7 se observó un aumento en número de lisosomas y mitocondrias, aunque con un tamaño reducido en comparación con las células wild type (wt) a través de MET. Igualmente, a nivel ultraestructural, se detectó un incremento en la cantidad de sitios de contacto lisosoma-mitocondria, aunque de menor longitud. En relación con la dinámica mitocondrial, mediante MF, se evidenció una disminución en la expresión de las proteínas OPA-1 y MFN-2, sugiriendo la fragmentación de red mitocondrial. Este hallazgo se acompañó de una reducción en los niveles de VDAC detectada por WB. Por último, mediante MF, se observó una distribución lisosomal predominantemente perinuclear en células shCLN7. Estos resultados revelan que la deficiencia de CLN7/MFSD8 altera de manera coordinada la organización mitocondrial y la función lisosomal, afectando la integridad de los sitios de contacto entre ambas organelas. Se subraya la relevancia de las interacciones lisosoma-mitocondria en la homeostasis celular abriendo así nuevas perspectivas para comprender mecanismos comunes en otras enfermedades lisosomales. CLN7 disease is a variant of Neuronal Ceroid Lipofuscinoses, a group of hereditary, pediatric-onset neurodegenerative disorders linked to lysosomal storage dysfunction. This variant is caused by mutations in the CLN7/MFSD8 gene, which encodes a lysosomal membrane protein involved in chloride transport. Although traditionally associated with lysosomal dysfunction, recent evidence suggests mitochondrial involvement. Lysosomes and mitochondria can interact through non-degradative processes at interorganelle contact sites, facilitating ion and signal exchange; however, the regulatory mechanisms of this interaction are not yet fully understood. The aim of this study was to analyze lysosome-mitochondria interactions in a CLN7/MFSD8-deficient cellular model generated by gene silencing in HeLa cells (shCLN7). Transmission electron microscopy (TEM), fluorescence microscopy (FM), and western blotting (WB) were used to assess lysosomal and mitochondrial number and morphology, quantity and length of interorganelle contact sites, expression of proteins related to mitochondrial dynamics (OPA-1 and MFN-2), lysosomal quantity and positioning via LAMP-1 labeling, and mitochondrial network status through VDAC expression. In shCLN7 cells, an increased number of lysosomes and mitochondria was observed, albeit smaller in size compared to wild type (wt) cells by TEM. At the ultrastructural level, an increase in lysosome-mitochondria contact sites was detected, although these sites were shorter. FM revealed decreased expression of OPA-1 and MFN-2 proteins, suggesting mitochondrial network fragmentation, accompanied by reduced VDAC levels detected by WB. Additionally, lysosomes showed a predominantly perinuclear distribution in shCLN7 cells. These findings reveal that CLN7/MFSD8 deficiency coordinately alters mitochondrial organization and lysosomal function, affecting the integrity of contact sites between both organelles. The relevance of lysosome-mitochondria interactions in cellular homeostasis is highlighted, opening new perspectives to understand shared mechanisms in other lysosomal diseases. . Universidad Nacional Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Secretaria de Ciencia y Tecnología 2025-11-12 info:eu-repo/semantics/article info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/50427 Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba.; Vol. 82 (2025): Suplemento JIC XXVI Revista de la Facultad de Ciencias Médicas de Córdoba; Vol. 82 (2025): Suplemento JIC XXVI Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Córdoba; v. 82 (2025): Suplemento JIC XXVI 1853-0605 0014-6722 spa https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/50427/50539 Derechos de autor 2025 Universidad Nacional de Córdoba https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0

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