Impacto de la disfunción lisosomal sobre la interacción lisosoma-mitocondria en la enfermedad poco frecuente CLN7
La enfermedad CLN7 es una variante de las Lipofuscinosis Ceroideas Neuronales, un grupo de patologías neurodegenerativas, hereditarias, de inicio pediátrico vinculadas al almacenamiento lisosomal. Esta variante es causada por mutaciones en el gen CLN7/MFSD8, que codifica una proteína de mem...
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| Autores principales: | , , , , , , |
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| Formato: | Artículo revista |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
Universidad Nacional Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Secretaria de Ciencia y Tecnología
2025
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| Materias: | |
| Acceso en línea: | https://revistas.unc.edu.ar/index.php/med/article/view/50427 |
| Aporte de: |
| Sumario: | La enfermedad CLN7 es una variante de las Lipofuscinosis Ceroideas Neuronales, un grupo de patologías neurodegenerativas, hereditarias, de inicio pediátrico vinculadas al almacenamiento lisosomal. Esta variante es causada por mutaciones en el gen CLN7/MFSD8, que codifica una proteína de membrana lisosomal implicada en el transporte de cloro. Aunque tradicionalmente asociada a disfunción lisosomal, evidencia reciente sugiere un compromiso mitocondrial. Lisosomas y mitocondrias pueden interactuar mediante procesos no degradativos, a través de sitios de contacto interorganelar, facilitando el intercambio de iones y señales; no obstante, los mecanismos que regulan esta interacción aún no se encuentran completamente esclarecidos.
El objetivo de este trabajo fue analizar la interacción lisosoma-mitocondria en un modelo celular deficiente en CLN7/MFSD8, generado por silenciamiento génico en células HeLa (shCLN7). Mediante microscopía electrónica de transmisión (MET), microscopía de fluorescencia (MF) y western blot (WB) se analizó el número y morfología lisosomal y mitocondrial, cantidad y longitud de los sitios de contacto interorganelar, expresión de proteínas asociadas a dinámica mitocondrial (OPA-1 y MFN-2), cantidad y posicionamiento lisosomal a través de marcación de la proteína LAMP-1 y el estado de la red mitocondrial mediante la expresión de la proteína VDAC.
En células shCLN7 se observó un aumento en número de lisosomas y mitocondrias, aunque con un tamaño reducido en comparación con las células wild type (wt) a través de MET. Igualmente, a nivel ultraestructural, se detectó un incremento en la cantidad de sitios de contacto lisosoma-mitocondria, aunque de menor longitud. En relación con la dinámica mitocondrial, mediante MF, se evidenció una disminución en la expresión de las proteínas OPA-1 y MFN-2, sugiriendo la fragmentación de red mitocondrial. Este hallazgo se acompañó de una reducción en los niveles de VDAC detectada por WB. Por último, mediante MF, se observó una distribución lisosomal predominantemente perinuclear en células shCLN7.
Estos resultados revelan que la deficiencia de CLN7/MFSD8 altera de manera coordinada la organización mitocondrial y la función lisosomal, afectando la integridad de los sitios de contacto entre ambas organelas. Se subraya la relevancia de las interacciones lisosoma-mitocondria en la homeostasis celular abriendo así nuevas perspectivas para comprender mecanismos comunes en otras enfermedades lisosomales. |
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