Rol de la testosterona y su receptor frente a la apoptosis en células musculares esqueléticas murinas
La pérdida de masa y fuerza del músculo esquelético, característico de ciertas miopatías como la sarcopenia, es una condición frecuente durante el envejecimiento, y está asociada a disfunciones de los sistemas muscular y esquelético. Aunque los mecanismos moleculares involucrados en esta patolog...
| Autor principal: | |
|---|---|
| Otros Autores: | |
| Formato: | tesis doctoral |
| Lenguaje: | Español |
| Publicado: |
2014
|
| Materias: | |
| Acceso en línea: | http://repositoriodigital.uns.edu.ar/handle/123456789/460 |
| Aporte de: |
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I20-R126123456789-460 |
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Universidad Nacional del Sur |
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Bioquímica Apoptosis Testosterona Músculo esquelético |
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Bioquímica Apoptosis Testosterona Músculo esquelético Pronsato, Lucía Rol de la testosterona y su receptor frente a la apoptosis en células musculares esqueléticas murinas |
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Bioquímica Apoptosis Testosterona Músculo esquelético |
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La pérdida de masa y fuerza del músculo esquelético, característico
de ciertas miopatías como la sarcopenia, es una condición frecuente durante
el envejecimiento, y está asociada a disfunciones de los sistemas muscular
y esquelético. Aunque los mecanismos moleculares involucrados en esta
patología no están totalmente esclarecidos, existen evidencias que
demuestran que la apoptosis es en parte responsable de la pérdida de
miocitos en la adultez, contribuyendo a la patogénesis de la sarcopenia.
Puesto que los niveles de hormonas sexuales disminuyen con la edad, la
sarcopenia se ha asociado al déficit de las mismas. En este trabajo, se ha
demostrado que la testosterona, a concentración fisiológica, protege frente
a la apoptosis inducida por H2O2 en la línea celular de músculo esquelético
murino C2C12. Las alteraciones morfológicas típicas de la apoptosis tales
como fragmentación nuclear, desorganización del citoesqueleto,
reorganización/disfunción mitocondrial y liberación de citocromo c inducidos
por el H2O2, son inhibidas cuando las células son previamente tratadas con
la hormona. Se ha observado que las células C2C12 muestran una
respuesta bifásica en presencia del agente apoptótico. A tiempos cortos de
exposición al H2O2, las células activan un mecanismo de defensa, para
evitar entrar en apoptosis, el cual consiste en la fosforilación de ERK2, Akt y
Bad y en un aumento de expresión de la proteína asociada a eventos de
supervivencia, HSP70. Simultáneamente y a partir de aproximadamente
media hora de tratamiento con H2O2, se observa la fosforilación de JNK,
p66Shc y p53, estas últimas mostrando un pico máximo de activación a la
1-2 hs. A tiempos más largos de exposición al agente apoptótico (4 hs) se
produce la defosforilación de ERK2, Akt y Bad, se mantiene la fosforilación
de JNK, disminuye la activación de p53 y p66Shc, se produce la liberación
de citocromo c, el clivaje de PARP, la fragmentación del ADN y la pérdida
del potencial de la membrana mitocondrial, indicando que las células inician
finalmente el proceso de muerte celular programada. Sin embargo, cuando
las células son tratadas con testosterona, previo a la exposición al H2O2, se
reduce la fosforilación de JNK, se observa la inactivación de la proteína
apoptótica Bad, disminución de los niveles de la proteína apoptótica Bax,
inhibición del clivaje de PARP, prevención de la pérdida del potencial de
membrana mitocondrial y disminución de la fosforilación y localización
mitocondrial de la proteína amplificadora del estrés oxidativo, p66Shc. El
empleo de un antagonista no esteroideo específico para la testosterona, la
Flutamida, reduce el efecto protectivo del esteroide, involucrando al
receptor de andrógenos (AR) en los efectos antiapoptóticos de la hormona.
También, se obtuvieron evidencias bioquímicas, farmacológicas e
inmunológicas, que demuestran la presencia del AR con localización clásica
(nuclear) y no clásica en microdominios (específicamente caveolas y rafts) y
mitocondrias. Las distintas localizaciones del AR podrían mediar el efecto
antiapoptótico de la testosterona a distintos niveles subcelulares. Los
resultados aquí presentados permiten comenzar a definir y esclarecer los
mecanismos de señalización activados por la testosterona y su receptor,
que median el efecto protectivo frente al daño oxidativo en músculo
esquelético y su relación con miopatías asociadas al déficit de hormonas
sexuales. |
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Boland, Ricardo L. |
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Boland, Ricardo L. Pronsato, Lucía |
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Pronsato, Lucía |
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Pronsato, Lucía |
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