Patrones distintivos de la conectividad neuronal en el autismo y su modulación mediante estrategias ambientales que modifican la experiencia temprana

Fil: Uccelli, Nonthué Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal: Uccelli, Nonthué Alejandra
Otros Autores: Reinés, Analía
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Facultad de Farmacia y Bioquímica 2020
Materias:
Conectividad neuronal
Autismo
TEA
Experiencia temprana
Extrategias ambientales
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6322
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spelling I28-R145-HWA_63222023-03-24 Fil: Uccelli, Nonthué Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Facultad de Farmacia y Bioquímica Reinés, Analía Uccelli, Nonthué Alejandra 2020-04-22 Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo de desórdenes del neurodesarrollo de inicio temprano, cuyo núcleo sintomático son los déficits en la comunicación e interacción social e intereses y actividades restringidos y estereotipados. Los TEA se caracterizan por alteraciones sinápticas, neuroinflamación y conectividad cerebral atípica. Actualmente, se postula una hiper-conectividad de circuitos locales e hipo-conectividad de largo alcance en los TEA. Lamentablemente, no existe terapia farmacológica para sus síntomas nucleares. El modelo VPA es ampliamente aceptado en el estudio de los TEA, dada su validez de constructo, apariencia y predicción. El enriquecimiento ambiental es una estrategia utilizada en diversos modelos y en animales naive mediante la cual se modula la neuroplasticidad y se obtienen beneficios conductuales. El objetivo de este trabajo de Tesis fue evaluar la conectividad en el cerebro de los animales VPA y los efectos conductuales y neurobiológicos del enriquecimiento ambiental sobre estos animales en una etapa crítica del desarrollo postnatal, junto a la disección de la relevancia de sus componentes. Para ello, se administró una única dosis de ácido valproico (VPA, 450 mg/kg) a hembras gestantes (E10,5). Los animales VPA presentaron un retraso en parámetros de crecimiento, maduración y desarrollo conductual en un estadio postnatal temprano, seguidos de déficits conductuales en el estadio prepuberal que reproducen los síntomas nucleares de los TEA. En el aspecto funcional, se evaluó la captación de [18F]-fluordesoxiglucosa (FDG) cerebral mediante PET. Los animales VPA mostraron una menor captación cerebral global de FDG y un incremento en la captación de FDG local y asimétrica, en la corteza prefrontal y somatosensorial, el cíngulo, los ganglios basales, la amígdala, el tálamo y el hipocampo. Para estudiar las bases neurobiológicas de la hipo-conectividad de largo alcance, se estudiaron aspectos moleculares, ultraestructurales y celulares en el cuerpo calloso (CC), la principal estructura de conexión interhemisférica. Los animales VPA presentaron una menor proporción de axones mielínicos en el CC y aberraciones en la vaina de mielina, compatibles con una pérdida de su compactación característica. Asimismo, se evidenció un menor número de oligodendrocitos maduros y un aumento en la densidad de precursores oligodendrogliales (OPCs) en el CC de los animales VPA, en ausencia de gliosis reactiva. Estos cambios se acompañaron de alteraciones en la expresión de la molécula de adhesión celular neural y su forma polisialilada (PSA-NCAM). En cambio, los animales VPA evidenciaron preservada la vaina de mielina y ausencia de alteraciones en el linaje oligodendroglial en la corteza prefrontal medial (CPFm). Dados los beneficios del enriquecimiento ambiental (EE) sobre aspectos conductuales, neuroquímicos y en la dinámica oligodendroglial en animales naive, se decidió utilizar esta estrategia para evidenciar sus efectos sobre los animales VPA. El EE completo (físico y social) previno las deficiencias en la actividad exploratoria y en la exploración social de los animales VPA. El EE no tuvo efecto sobre la actividad estereotipada y la conducta símil-ansiedad, exacerbadas en los animales VPA. En lo que respecta a la neurobiología de estos animales, el EE previno la reducción de axones mielínicos y las aberraciones de la vaina de mielina en el CC de los animales VPA. El EE previno el aumento de la densidad de los OPCs, sin afectar el número de oligodendrocitos maduros en el CC de los animales VPA. Los animales VPA evidenciaron un aumento en el número de sinapsis en la CPFm, que fue prevenido por el EE. Para identificar la importancia de los componentes físico y social del EE en sus efectos conductuales, se implementó una estrategia de enriquecimiento ambiental exclusivamente físico (EF). Esta estrategia no sólo previno los déficits en la actividad exploratoria y en la exploración social evidenciados en los animales VPA sino que, a diferencia del EE completo, también previno el incremento de la conducta estereotipada. En este trabajo de Tesis se describen alteraciones conductuales en los animales VPA presentes en estadios postnatales tempranos y estadios prepuberales, que representan el núcleo sintomático de los TEA. Notablemente, este trabajo apoya la hipótesis de la hiper-\nconectividad local e hipo-conectividad de largo alcance para los TEA. Los animales VPA evidencian alteraciones en el perfil metabólico cerebral, con un hipo-metabolismo global y una hiperactividad metabólica local y en algunos casos asimétrica, en diversas regiones cerebrales asociadas a los síntomas nucleares de los TEA. Asimismo, se evidencian las bases neurobiológicas subyacentes a la hipo-conectividad de largo alcance postulada para los TEA. Los animales VPA presentan alteraciones en la mielinización y la dinámica oligodendroglial, acompañados por cambios en moléculas de adhesión relevantes en la señalización entre los axones y la oligodendroglia, y para el correcto desarrollo de tractos de sustancia blanca. La ausencia de cambios en la CPFm, descarta una afección generalizada en la mielinización y la dinámica oligodendroglial en el cerebro de los animales VPA. El EE promueve beneficios conductuales a los animales VPA, concomitantemente con la modulación de la mielinización y la dinámica del linaje oligodendroglial en el CC y la sinapsis en la CPFm. Así, el EE modula la conectividad cerebral atípica en los animales VPA. Sorprendentemente, el EF genera mayores beneficios en la conducta de los animales VPA, señalando el papel fundamental del componente físico e indicando que el componente social no es requerido para promover los beneficios conductuales del EE. De este modo, el EE y el EF se establecen como herramientas para el estudio de las bases neurobiológicas y los blancos terapéuticos de los TEA. application/pdf Setton, Patricia Saravia, Flavia Perez, Mariela Conectividad neuronal Autismo TEA Experiencia temprana Extrategias ambientales spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Patrones distintivos de la conectividad neuronal en el autismo y su modulación mediante estrategias ambientales que modifican la experiencia temprana info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6322 http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6322.dir/6322.PDF

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