Helicobacter pylori: Resistencia primaria a los antimicrobianos. Mecanismos de resistencia. Polimorfismo de los factores del huésped asociados a la erradicación

Fil: Zerbetto De Palma, Gerardo Gabriel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

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Detalles Bibliográficos
Autor principal:	Zerbetto De Palma, Gerardo Gabriel
Otros Autores:	Catalano, Mariana
Formato:	Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:	Español
Publicado:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2018
Materias:	Helicobacter pylori Resistencia Antimicrobianos Erradicación Ciencias de la vida
Acceso en línea:	http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6382 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6382.dir/6382.PDF
Aporte de:	Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires

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La disminución de la tasa de erradicación se asocia principalmente con la resistencia antimicrobiana primaria (RP) de las cepas circulantes. Actualmente, surge la necesidad de la vigilancia de la sensibilidad antimicrobiana de H. pylori a nivel países y continentes para: i) delinear terapéuticas empíricas más eficientes y ii) contrastar tal eficiencia con las terapéuticas individualizadas, basadas en la sensibilidad de la cepa colonizante/paciente, determinada por métodos fenotípicos o genotípicos. La resistencia intrínseca a varios antimicrobianos aparentemente es colesterol-dependiente y la expresión de sistemas de eflujo estaría involucrada. Otro factor que puede influir en la falla de erradicación incluye polimorfismos en genes del huésped relacionados con la farmacocinética de los IBP.\nObjetivo general: Investigar diferentes parámetros vinculados con la falla de las terapéuticas de erradicación de H. pylori.\nObjetivos específicos:\nInvestigar:\n1- La RP a los antimicrobianos en individuos asistidos en tres centros de salud de la Ciudad de Buenos Aires.\n2- La proporción de aislados fenotípicamente resistentes a CLA, LEV y AMX que presentan mutaciones puntuales en los genes blanco de acción.\n3- La resistencia colesterol-dependiente y su relación con HefC en aislados clínicos con ausencia y con presencia de mutaciones en los genes blancos de acción de los antimicrobianos.\n4-Los polimorfismos en los genes CYP2C19; mdr-1 e IL1B en nuestra población de individuos.\nMateriales y métodos: La sensibilidad a los antimicrobianos fue determinada mediante CIM en medio sólido. Las mutaciones en: dominio V del gen 23S-rARN, QRDR de los genes gyrA y gyrB y el gen pbp-1A, fueron determinadas mediante amplificación-secuenciación. La relación entre cada mutación y la resistencia fue comprobada mediante ensayos de transformación (ET). El impacto de las substituciones en la estructura de PBP-1A fue analizado por modelado por homología. La resistencia colesterol-dependiente fue evaluada mediante el recuento de UFC/mL en concentraciones crecientes del esteroide y del antimicrobiano en cultivos líquidos. La expresión del gen hefC fue determinada mediante PCR en tiempo real. Los polimorfismos de cyp2C19, mdr-1 y deIL1B se investigaron mediante PCR-RFLP.\nResultados: Se analizaron 197 aislados recuperados de 52 pacientes H. pylori-positivos sin tratamiento de erradicación previo. La prevalencia de RP en 52 pacientes fue: 30,7% a MTZ, en 26,9% a CLA, 32,7% a LEV y 7,9% a AMX con multirresistencia en 34,6% de los pacientes. Así, 53,8% pacientes presentaron RP al menos a un antimicrobiano. El 21,2% de los pacientes presentaron coexistencia de aislados sensibles y resistentes/individuo (heterorresistencia). La genotipificación de los 197 aislados demostró que la heterorresistencia no fue atribuible a infecciones mixtas. Los aislados con CIM a CLA > 4mg/L presentaron principalmente la mutación A2143G en el dominio V-23s-rARN. Aquellos con CIM: 1-2 mg/L se caracterizaron por ausencia de mutaciones relacionadas con la resistencia mediante ET en tal dominio, soporta que mutaciones en sitios fuera del mismo son responsables de bajos niveles de resistencia a CLA. La utilización de inhibidores de bombas de eflujo descartó la contribución de este mecanismo en la CIM: 1-2 mg/L. Las sustituciones en las posiciones 87 y 91 de GyrA se relacionaron a los bajos y altos niveles de la LEV-resistencia. Los ET descartaron la contribución de sustituciones en GyrB a tal resistencia. Mediante la realización de ET, se comprobó que: T556S y N562Y en el dominio acil-transpeptidasa de la PBP-1A elevan la CIM a AMX en 0,5-1 mg/L y en forma aditiva; E406A y S417T no poseen impacto en la CIM. El análisis por homología de PBP-1A dio la base estructural de la elevación de la CIM por la sustitución S543R y del hallazgo de S543H en cepas sensibles. Todos los aislados fueron sensibles a TET. El colesterol induce resistencia intrínseca a CLA y nuestros resultados sugieren la existencia de una menor difusión del antimicrobiano a través de las membranas. La disminución de la expresión de HefC frente a concentraciones crecientes de colesterol para diferentes concentraciones del CLA en una cepa sensible y en otra con la mutación A2143G, sugirió que la resistencia colesterol-dependiente no estaría relacionada con un mayor eflujo. Respecto a los factores del huésped, nuestra población se caracteriza por individuos CYP2C19 rápidos e intermedios metabolizadores indicando el requisito de una mayor dosis de IBP tradicionales para lograr la erradicación.\nConclusión: La prevalencia de RP en las cepas estudiadas disminuye drásticamente la eficiencia de las terapéuticas empíricas tradicionales en la erradicación. La prevalencia de la resistencia, no extrapolable a diferentes regiones, indica la necesidad de estudios de sensibilidad antimicrobiana a nivel nacional. La multirresistencia encontrada expone la necesidad de terapéuticas individualizadas para disminuir: las fallas de erradicación, la resistencia secundaria y el efecto sobre la microbiota. Considerando a H. pylori como un patógeno infeccioso, su estudio debe ser incluido en la red de laboratorios nacional para la vigilancia de la resistencia y de sus mecanismos. Simultáneamente, es imperativo investigar antimicrobianos con nuevos blancos de acción. Al respecto entender la relación del colesterol con la resistencia abre un nuevo camino hacia nuevas terapéuticas. application/pdf Power, Pablo Centron, Daniela Morbidoni, Héctor Helicobacter pylori Resistencia Antimicrobianos Erradicación spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Bioquímicas Helicobacter pylori: Resistencia primaria a los antimicrobianos. Mecanismos de resistencia. Polimorfismo de los factores del huésped asociados a la erradicación info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6382 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6382.dir/6382.PDF

Helicobacter pylori: Resistencia primaria a los antimicrobianos. Mecanismos de resistencia. Polimorfismo de los factores del huésped asociados a la erradicación

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