Modulación de las acciones de la insulina por el sistema renina-angiotensina: participación del receptor AT2R

Fil: Quiroga, Diego Tomás. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina

Guardado en:
Detalles Bibliográficos
Autor principal: Quiroga, Diego Tomás
Otros Autores: Muñoz, Marina
Formato: Tesis doctoral acceptedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica 2020
Materias:
Sistema renina-angiotensina
Receptor de angiotensina II de tipo 2
Receptor de insulina
Ciencias de la vida
Acceso en línea:http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6720
https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6720.dir/6720.PDF
Aporte de:
Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA) de Universidad de Buenos Aires
id I28-R145-HWA_6720
record_format dspace
institution Universidad de Buenos Aires
institution_str I-28
repository_str R-145
collection Repositorio Digital de la Universidad de Buenos Aires (UBA)
language Español
orig_language_str_mv spa
topic Sistema renina-angiotensina
Receptor de angiotensina II de tipo 2
Receptor de insulina
Ciencias de la vida
spellingShingle Sistema renina-angiotensina
Receptor de angiotensina II de tipo 2
Receptor de insulina
Ciencias de la vida
Quiroga, Diego Tomás
Modulación de las acciones de la insulina por el sistema renina-angiotensina: participación del receptor AT2R
topic_facet Sistema renina-angiotensina
Receptor de angiotensina II de tipo 2
Receptor de insulina
Ciencias de la vida
description Fil: Quiroga, Diego Tomás. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
author2 Muñoz, Marina
author_facet Muñoz, Marina
Quiroga, Diego Tomás
format Tesis doctoral
Tesis doctoral
acceptedVersion
author Quiroga, Diego Tomás
author_sort Quiroga, Diego Tomás
title Modulación de las acciones de la insulina por el sistema renina-angiotensina: participación del receptor AT2R
title_short Modulación de las acciones de la insulina por el sistema renina-angiotensina: participación del receptor AT2R
title_full Modulación de las acciones de la insulina por el sistema renina-angiotensina: participación del receptor AT2R
title_fullStr Modulación de las acciones de la insulina por el sistema renina-angiotensina: participación del receptor AT2R
title_full_unstemmed Modulación de las acciones de la insulina por el sistema renina-angiotensina: participación del receptor AT2R
title_sort modulación de las acciones de la insulina por el sistema renina-angiotensina: participación del receptor at2r
publisher Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica
publishDate 2020
url http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6720
https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6720.dir/6720.PDF
work_keys_str_mv AT quirogadiegotomas modulaciondelasaccionesdelainsulinaporelsistemareninaangiotensinaparticipaciondelreceptorat2r
_version_ 1840330176644251648
spelling I28-R145-HWA_67202025-06-25 Fil: Quiroga, Diego Tomás. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina Muñoz, Marina Dominici, Fernando Quiroga, Diego Tomás 2020-09-18 Las alteraciones en el sistema renina-angiotensina (SRA) contribuyen al desarrollo de resistencia a la acción de la insulina y tienen un papel fundamental en el desarrollo del síndrome metabólico, caracterizado por intolerancia a la glucosa, hipertensión, dislipidemia y obesidad. Se demostró que la Ang II a través de un mecanismo mediado por el AT1R modula negativamente varias de las etapas de la cascada de señalización de la insulina. El bloqueo del AT1R mejora la acción de la insulina. En presencia de bloqueantes del AT1R, la Ang II libre circulante puede unirse al AT2R. Por ello se postula que la estimulación del AT2R podría potenciar los efectos metabólicos beneficiosos generados por el tratamiento con bloqueantes del receptor AT1R. El AT2R es un miembro importante del "brazo protector" del SRA, siendo por ello un objetivo terapéutico concreto. La estimulación del AT2R promueve la vasodilatación e induce efectos anti-inflamatorios, anti-fibróticos, anti-proliferativos e inhibe la apoptosis. Por ello, la modulación del AT2R es un área de aplicación terapéutica en el control de la inflamación, la fibrosis, la función cardíaca, la neurodegeneración, el estrés oxidativo y la resistencia a la insulina. El presente Trabajo de Tesis se basó en la hipótesis central que postula que el AT2R modula positivamente las acciones de la insulina. Considerando esta hipotesis, se investigaron los efectos del tratamiento crónico con el antagonista del AT2R el PD123319 sobre la tolerancia a la glucosa, los niveles circulantes de insulina, triglicéridos y colesterol y el estado de la señalización de la insulina en el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético de ratones C57BL/6. Se halló que el antagonismo prolongado del AT2R en ratones machos, genera una alteración tejido-específica de señalización de la insulina, induciendo una reducción tanto en hígado como en el tejido adiposo de la activación mediada por insulina del IR y de Akt sin hallarse alteraciones en el músculo esquelético. La atenuación de la señalización de la insulina no se correlacionó con una alteración en la tolerancia a la glucosa. Adicionalmente, se investigó el efecto de la activación crónica del AT2R en ratones C57BL/6 machos. El agonismo farmacológico crónico del AT2R con C21 redujo la glucemia en ayunas, incrementó la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. A partir de estas observaciones se puede concluir que el AT2R participa activamente en la modulación del control glucémico en condiciones fisiológicas. Esta mejoría en la homeostasis de la glucosa se asoció a un incremento de la activación basal de Akt y ERK1/2 en hígado y a una mayor respuesta a la insulina en términos de la fosforilación de Akt en tejido adiposo. Por otro lado, el tratamiento con C21 dio lugar a una inhibición de la activación de ERK1/2 en respuesta a la insulina tanto en el músculo esquelético como en el tejido adiposo. El tratamiento con C21 generó además una disminución del tamaño de los adipocitos, mayores niveles de adiponectina y de UCP-1 en tejido adiposo. Se concluye que el tejido adiposo tiene una participación esencial en la respuesta al agonismo del AT2R, mediando presumiblemente muchos de los cambios metabólicos positivos que se generan en respuesta al agonismo del AT2R. Por último, debido a que los estudios previos utilizando el modelo de ratones con deleción genética del AT2R han generado resultados dispares, nos abocamos al estudio de los efectos de la deleción global del gen que codifica para el AT2R en ratones macho y hembra. Un hallazgo destacable del presente trabajo de tesis fue la diferencia hallada en la sensibilidad a la insulina entre sexos en respuesta a la deleción del AT2R. Se observó una disminución de la sensibilidad a la insulina en ratones AT2RKO hembra en comparación con sus respectivos controles. Además, en el tejido adiposo de los ratones AT2RKO hembra se evidenció una reducción en la respuesta a la insulina en términos de la fosforilación del IR en residuos de tirosina, así como en residuos activadores de las enzimas Akt y ERK1/2 in vivo. Estos cambios fueron específicos para este tejido ya que en los mismos animales no se hallaron cambios a este nivel ni en hígado ni en músculo esquelético. En tejido adiposo de los ratones AT2RKO macho no se hallaron alteraciones significativas en cuanto a los niveles de fosforilación de ninguno de los componentes de señalización analizados. En conjunto, estos datos indican la presencia de un dimorfismo sexual en la respuesta a la deleción del AT2R en términos de la sensibilidad a la insulina y de la activación de mediadores de la señal de esta hormona, afectando negativamente únicamente a ratones hembra.\nDel análisis global de los resultados presentados en este trabajo de tesis se puede concluir que el bloqueo crónico del AT2R en ratones C57BL/6 macho, modula negativamente la señalización de la insulina en el tejido adiposo y el hígado, sin modificar la tolerancia a la glucosa. Mientras que, en ratones macho, la deleción global del AT2R no modifica ni la tolerancia a la glucosa ni la tolerancia a la insulina. Se demostró la presencia de un dimorfismo sexual a este nivel mostrando que en ratones hembra, la presencia del AT2R es necesaria para las acciones de la insulina y la homeostasis de la glucosa. De este modo. el agonismo del AT2R surge como una posible alternativa terapéutica en el tratamiento del síndrome metabólico y la DMT2. application/pdf Choi, Marcelo Becú, Damasia Francini, Flavio Sistema renina-angiotensina Receptor de angiotensina II de tipo 2 Receptor de insulina spa Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/ Ciencias de la vida Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Bioquímicas Modulación de las acciones de la insulina por el sistema renina-angiotensina: participación del receptor AT2R info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/acceptedVersion http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_6720 https://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgraafa/index/assoc/HWA_6720.dir/6720.PDF

Ejemplares similares