Tiooligosacáridos : nuevos métodos de síntesis; estudios conformacionales y evaluación como inhibidores de glicosidasas

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Los hidratos de carbono participan en eventos de reconocimiento que inician la respuesta inmunológica a infecciones bacterianas o virales y en procesos relacionados con la inflamación y metástasis. Nuevos glicomiméticos, que son útiles para investigar dichos procesos, se sintetizan comúnmente por re...

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Autor principal: Manzano, Verónica Elena
Otros Autores: Varela, Oscar
Formato: Tesis doctoral publishedVersion
Lenguaje:Español
Publicado: Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2011
Materias:
TIODISACARIDOS
TIOTRISACARIDOS RAMIFICADOS
ENONAS DE AZUCARES
ADICION DE MICHAEL
EPOXIDO
TIIRANO
THIODISACCHARIDES
BRANCHED-CHAIN THIOTRISACCHARIDES
SUGAR ENONES
MICHAEL ADDITION
EPOXIDE
THIIRANE
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4912_Manzano
Aporte de:
Biblioteca Digital - Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA) de Universidad de Buenos Aires
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description Los hidratos de carbono participan en eventos de reconocimiento que inician la respuesta inmunológica a infecciones bacterianas o virales y en procesos relacionados con la inflamación y metástasis. Nuevos glicomiméticos, que son útiles para investigar dichos procesos, se sintetizan comúnmente por reemplazo en un azúcar de átomos de oxígeno por átomos de carbono u otros heteroátomos. Así, el reemplazo de uno o más átomos de oxígeno del enlace interglicosídico de un oligosacárido por átomos de azufre produce tiooligosacáridos. Esta modificación induce algunos cambios en sus propiedades; por ejemplo, suelen resistir la acción de enzimas hidrolíticas y actuar como inhibidores de las mismas. La inhibición de glicosidasas es fundamental para la terapia de numerosas enfermedades y los tiooligosacáridos son valiosos inhibidores por ser tolerados por la mayoría de los sistemas biológicos. En vista de las interesantes actividades biológicas de los tiooligosacáridos, se planteó como objetivo general de este trabajo el diseño y síntesis de tiodisacáridos y tiotrisacáridos. Estas moléculas se diseñaron de modo que contuvieran azúcares biológicamente importantes, como glucosa o galactosa, como extremo no reductor. Para la construcción del enlace S-interglicosídico se emplearon enonas de azúcares o sus derivados, unidades que quedaron localizadas en el extremo reductor del tiooligosacárido. Las enonas se utilizaron como aceptores de Michael de 1-tioaldosas, o como precursores de epóxidos y tiiranos de azúcares. La apertura nucleofílica por 1- tioaldosas de estos anillos de tres miembros se describe como un nuevo procedimiento para la síntesis de tiodisacáridos (a partir de epóxidos) o de tiotrisacáridos (a partir de tiiranos). Se logró así la construcción del enlace tioglicosídico regio- y estereoselectivamente. Los nuevos compuestos se evaluaron como inhibidores de la β- galactosidasa de Escherichia coli, enzima modelo útil en el estudio de glicosidasas. Se obtuvieron inhibidores competitivos, no competitivos y mixtos con valores de Ki en el rango de 0,1 mM.
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Así, el reemplazo de uno o más átomos de oxígeno del enlace interglicosídico de un oligosacárido por átomos de azufre produce tiooligosacáridos. Esta modificación induce algunos cambios en sus propiedades; por ejemplo, suelen resistir la acción de enzimas hidrolíticas y actuar como inhibidores de las mismas. La inhibición de glicosidasas es fundamental para la terapia de numerosas enfermedades y los tiooligosacáridos son valiosos inhibidores por ser tolerados por la mayoría de los sistemas biológicos. En vista de las interesantes actividades biológicas de los tiooligosacáridos, se planteó como objetivo general de este trabajo el diseño y síntesis de tiodisacáridos y tiotrisacáridos. Estas moléculas se diseñaron de modo que contuvieran azúcares biológicamente importantes, como glucosa o galactosa, como extremo no reductor. Para la construcción del enlace S-interglicosídico se emplearon enonas de azúcares o sus derivados, unidades que quedaron localizadas en el extremo reductor del tiooligosacárido. Las enonas se utilizaron como aceptores de Michael de 1-tioaldosas, o como precursores de epóxidos y tiiranos de azúcares. La apertura nucleofílica por 1- tioaldosas de estos anillos de tres miembros se describe como un nuevo procedimiento para la síntesis de tiodisacáridos (a partir de epóxidos) o de tiotrisacáridos (a partir de tiiranos). Se logró así la construcción del enlace tioglicosídico regio- y estereoselectivamente. Los nuevos compuestos se evaluaron como inhibidores de la β- galactosidasa de Escherichia coli, enzima modelo útil en el estudio de glicosidasas. Se obtuvieron inhibidores competitivos, no competitivos y mixtos con valores de Ki en el rango de 0,1 mM. Carbohydrates play important roles in recognition events that initiate immunological responses to bacterial and viral infections and in signalling processes that occur in inflammation and cancer metastasis. Glycomimetics, which are useful to investigate these processes, are usually prepared by replacing oxygen atoms in a sugar with carbon atoms or other heteroatoms. For example, the replacement of one or more oxygen atoms of the interglycosidic linkage in an oligosaccharide by sulfur atoms led to thiooligosaccharides. These modified molecules generally show increased stability toward enzyme degradation and may also act as glycosidase inhibitors. Inhibition of glycosidases is the heart of therapy of numerous diseases and thiooligosaccharides are particularly valuable as inhibitors, as they are tolerated by most biological systems. In view of the interesting biological activities displayed by thiooligosaccharides, the main subject of this work is the design and synthesis of thiodisaccharides and thiotrisaccharides. These molecules have been designed to contain biologically significant sugar moieties, such as glucose or galactose as non-reducing end. For the construction of the S-interglycosidic bond, sugar enones or their derivatives have been employed as precursors of the reducing-end of the thiooligosaccharides. The enones have been used as Michael acceptors of 1-thioaldoses, or as starting materials in the preparation of sugar epoxides or sugar thiiranes. The ring-opening of these threemembered rings by 1-thioaldoses is described as a new procedure for the synthesis of thiodisaccharides (from epoxides) or thiotrisaccharides (from thiiranes). The regio- and stereo-selective construction of the thioglycosidic linkage was achieved. The inhibitory activity of the new molecules was evaluated against the β-galactosidase from Escherichia coli, a model enzyme for studies of glycosidases. Competitive, noncompetitive and mixed inhibitors were obtained with Ki values in the range of 0.1 mM. Fil: Manzano, Verónica Elena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 2011 info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:ar-repo/semantics/tesis doctoral info:eu-repo/semantics/publishedVersion application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4912_Manzano

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